1月30日，山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院孫金鵬教授團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合德國萊比錫大學(xué)Ines Liebscher教授團(tuán)隊(duì)，山東大學(xué)易凡教授團(tuán)隊(duì)、肖鵬教授團(tuán)隊(duì)和于曉教授團(tuán)隊(duì)，在《細(xì)胞》（Cell）在線發(fā)表了研究論文“Identification, structure and agonist design of an androgen membrane receptor”。研究團(tuán)隊(duì)篩選鑒定了雄激素5α-DHT的膜受體GPR133/ADGRD1，闡明了其在骨骼肌中的調(diào)控作用及分子機(jī)制，并發(fā)展了特異性GPR133的小分子配體，為高效安全的雄激素替代藥物開發(fā)提供了全新思路。

山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/國家衛(wèi)健委耳鼻喉科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室教授楊照，山東第一醫(yī)科大學(xué)教授平玉奇，山東大學(xué)第二醫(yī)院博士后王明威，山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士研究生張超、周淑華、席樂桐和山東大學(xué)高等醫(yī)學(xué)研究院副研究員朱孔凱為本文的共同第一作者；孫金鵬教授、Ines Liebscher教授、易凡教授、肖鵬教授和于曉教授為共同通訊作者。中科院物理所教授丁瑋提供了重要的計(jì)算分析幫助，南京大學(xué)教授甘振繼為本論文的肌肉功能檢測提供了重要的指導(dǎo)和技術(shù)支持。

圖一

圖二 5α-DHT膜受體的篩選和肌肉功能檢測

DHT是人體內(nèi)作用最強(qiáng)的雄激素,不僅決定性器官的發(fā)育和第二性征的形成（如體毛、聲音變化等），還廣泛參與人體能量代謝、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)、大腦功能以及某些疾病（如腫瘤）的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，DHT可能通過細(xì)胞膜上的某種特殊受體起作用。骨骼肌中的一種名為GPR133的蛋白質(zhì)是DHT的膜受體。當(dāng)這個(gè)受體被敲除后，小鼠對DHT增強(qiáng)肌肉收縮力的反應(yīng)顯著減弱。這表明，GPR133是DHT快速作用的重要開關(guān)。

圖三 5α-DHT與GPR133結(jié)合的兩種模式及aGPCR識別類固醇激素的通用規(guī)律

研究還通過冷凍電鏡技術(shù)解析了DHT與GPR133受體結(jié)合的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)DHT在受體中有兩種不同的結(jié)合方式，其中一種更穩(wěn)定、更有效。這一發(fā)現(xiàn)幫助科學(xué)家進(jìn)一步理解了DHT的作用機(jī)制。基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種小分子化合物AP503，可以專門激活GPR133受體。實(shí)驗(yàn)表明，AP503能快速增強(qiáng)肌肉收縮力，而不會(huì)像傳統(tǒng)雄激素那樣對前列腺等敏感器官造成負(fù)面影響。這種分子為開發(fā)更安全的雄激素替代藥物提供了全新方向。

孫金鵬教授團(tuán)隊(duì)長期從事膜受體G蛋白偶聯(lián)受體的相關(guān)研究。在黏附類受體相關(guān)研究方面，揭示了粘附類受體（aGPCRs）是識別類固醇激素的GPCR亞家族（Nature 2021, 589: 620-626；Nat Chem Biol 2022, 18(11):1196-1203；PNAS 2022, 119(15):e2117004119）；闡釋了粘附類受體對力的感知機(jī)制并發(fā)展了多肽激動(dòng)劑和拮抗劑（Nature 2022a, 604(7907):771-778; Nature 2022b, 604(7907):763-770），并受邀在墨西哥召開的黏附類受體大會(huì)作特邀報(bào)告（Plenary talk）。

易凡教授團(tuán)隊(duì)一直致力于腎臟病的發(fā)病機(jī)制及干預(yù)策略研究，主持國家自然科學(xué)基金創(chuàng)新群體項(xiàng)目、杰出青年基金項(xiàng)目、重點(diǎn)項(xiàng)目、重大研究計(jì)劃等多項(xiàng)研究，曾獲國家科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。在本領(lǐng)域權(quán)威期刊Cell, Cell Metabolism, Nat Chem Biol, Circulation Research，JASN和 Kidney International等發(fā)表SCI論文120余篇。

（來源：山東大學(xué)  文/朱孔凱）